Bà được kết nạp vào Đảng Cộng sản Việt Nam ngày 9 tháng 12 năm 1981 và trở thành Đảng viên chính thức một năm sau đó.[16]

Tháng 4 năm 2001, bà được bầu làm Ủy viên Ban Chấp hành Trung ương Đảng khóa IX (2001-2006). Đến tháng 9 năm 2002, bà được điều chuyển sang làm Bí thư Tỉnh ủy Hải Dương. Bà Kim Ngân là phụ nữ duy nhất trong cả nước vào thời điểm đó giữ chức Bí thư Tỉnh ủy, và cũng là người phụ nữ duy nhất nắm quyền điều hành cao nhất của tỉnh Hải Dương kể từ trước đến nay.[17]

Tháng 4 năm 2006, bà tái đắc cử Ủy viên Ban Chấp hành Trung ương Đảng khóa X (2006-2011).

Tháng 1 năm 2011, bà một lần nữa tái đắc cử Ủy viên Ban Chấp hành Trung ương Đảng khóa XI, được bầu vào Ban Bí thư Trung ương Đảng.

Tháng 5 năm 2013 tại Hội nghị Trung ương lần thứ 7 khóa XI, bà được bầu bổ sung vào Bộ Chính trị.[18][19]

Tại Đại hội Đại biểu toàn quốc Đảng Cộng sản Việt Nam lần thứ XII, bà vẫn được tiếp tục được bầu lại vào Ban Chấp hành Trung ương Đảng, được Ban Chấp hành Trung ương bầu vào Bộ Chính trị. Tại kỳ đại hội này, bà cũng được đề cử vào vị trí Chủ tịch Quốc hội.